O estudo das causas da Doença de Alzheimer pode ser subdividido em dois tipos: aquele que possui as vias mais tradicionais e conhecidas - Hallmark Pathways - e aquele que possui vias já aceitas, porém um pouco alternativas - Canonical Pathways. Neste post, você encontrará alguns componentes das Hallmark Pathways.
PLACAS DE BETA-AMILOIDE:
As placas de beta-amiloide são encontradas nos espaços entre as células nervosas, sendo descritas primeiramente por Alois Alzheimer, descobridor da doença. Elas consistem em grandes depósitos insolúveis de beta-amiloide, um peptídeo tóxico, segundo estudos. Alguns indivíduos podem produzir essas placas ao longo do envelhecimento, entretanto o cérebro de um indivíduo com Alzheimer possui muitas dessas placas. Sabe-se que mutações genéticas podem aumentar a produção de beta-amiloide, o que pode resultar no Alzheimer.
A proteína precursora amiloide (APP), ponto inicial para a formação das placas, é uma proteína transmembrana produzida pela célula e clivada por enzimas específicas chamadas de alfa/beta/gama-secretase. Dependendo-se de qual enzima é secretada, o processamento da APP pode seguir duas vias diferentes.
Na via benígna, a alfa-secretase cliva a APP na região que teria o potencial de se tornar o fragmento de beta-amiloide, eliminando a construção da placa. Os fragmentos dessa via são chamados de sAPPα e possuem ações benéficas para a célula, como crescimento e sobrevivência neuronal. A parte remanescente da APP é clivada pela gama-secretase no final do segmento da beta-amiloide, sendo o menor fragmento solto fora do neurônio e o maior fragmento levado para dentro do neurônio.
Na via malígna, a beta-secretase inicia a clivagem da APP liberando fragmentos do tipo sAPPβ para fora da célula. Depois, a gama-secretase cliva o restante da APP em uma outra região, na qual o produto final é a liberação de fragmentos do tipo beta-amiloide para fora da célula, que começam a se aglomerar com outros fragmentos do tipo beta-amiloide, sendo chamados de oligômeros quando a aglomeração é composta por até 12 peptídeos de beta-amiloide. Os oligômeros reagem e interagem com receptores de células vizinhas, afetando a sinapse e sua funcionalidade. Alguns podem ser degradados no cérebro e aqueles que não sofrem esse processo continuam crescendo, se tornando protofibrilas e fibrilas. As placas propriamente ditas se formam após o acréscimo de compostos insolúveis e de outras proteínas. Cientistas acreditam que os grandes vilões do dano neuronal são os oligômeros e não as placas, como previamente acreditado. Essas placas seriam então uma tentativa tardia realizada pelo cérebro para afastar esses oligômeros dos neurônios. A figura abaixo representa um esquema da via apresentada.
ALÇAS/EMARANHADOS NEUROFIBRILARES:
Uma outra via da DA, também descoberta por Alois Alzheimer, é composta por emaranhados neurofibrilares. Esses emaranhados são constituídos por alças que são agrupamentos anormais de proteínas nervosas modificadas conformacionalmente, especialmente a proteína tau.
A proteína tau é conhecida por possuir moléculas de fosfato associadas à ela e por estabilizar microtúbulos, que participam do transporte de nutrientes e neurotransmissores ao longo da célula neuronal. Na doença de Alzheimer, a proteína tau é hiperfosforilada, o que leva a proteína a perder a afinidade pelo microtúbulo e a formar fios ou novelos, compostos pelo agrupamento de outras proteínas tau, que evoluem para os emaranhados propriamente ditos. A consequência é a desestabilização e desintegração dos microtúbulos, o que compromete a rede de transporte interno da célula e a capacidade dos neurônios de se comunicarem entre si. A imagem abaixo é uma síntese do explicado anteriormente.
Este vídeo resume os dois processos citados acima:
http://www.nia.nih.gov/alzheimers/alzheimers-disease-video
A HIPÓTESE COLINÉRGICA
No meio da década de 1970, estudos dos cérebros de pacientes com Alzheimer demonstraram deficits significativos da enzima responsável pela produção de acetilcolina (ACh - neurotransmissor que propaga o impulso nervoso nas fendas sinápticas), a colina-acetiltransferase (ChAT). Posteriormente, haveria uma redução da captação de colina, liberação de acetilcolina e perda de pericário colinérgico do nucleo basal de Meynert, o que confirma um defict pré-sináptico grave. Na doença de Alzheimer, há uma redução de 40-60% da ChAT, especialmente no córtex cerebral e no hipocampo e um aumento significativo da enzima que degrada a acetilcolina, a butilcolinesterase (BuChE).
Esses estudos, quando mesclados com as descobertas dos papéis da acetilcolina no aprendizado e na memória, levaram à 'Hipótese Colinérgica', na qual foi proposto que a degeneração do núcleo basal de Meynert (local onde a ChAT é produzida) e a perda da neurotransmissão de acetilcolina no córtex cerebral contriubem significamente para a deteriorização das funções cognitivas em pacientes com a doença de Alzheimer, uma vez que poderia favorecer o desenvolvimento dos enovelamentos neurofibrilares e das placas de beta-amiloide.
Fontes:
http://www.nia.nih.gov/alzheimers/publication/part-2-what-happens-brain-ad/hallmarks-ad
http://jnnp.bmj.com/content/66/2/137.full
http://www.alzheimermed.com.br/conceitos/neuroquimica
http://maldeallzheimer.wordpress.com/2013/07/16/sobre-a-hipotese-colinergica/
Laura Furtado
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